HIV/SIV抑制先天免疫反应调控通路的靶点

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-11-1] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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浙江大学医学院于晓方团队发表了题为HIV-2/SIV Vpx targets a novel functional domain of STING to selectively inhibit cGAS–STING-mediated NF-κB signalling的研究论文。该研究发现Vpx是一种新的先天免疫活化抑制剂，它与刺痛的标志体结合并干扰NF-κB的核转位和先天免疫基因的诱导，表明HIV/SIV对先天免疫的抑制可能是关键的致病因素，使其成为干预的有希望的靶点。

先天免疫（congenital immunity）是指机体对进入体内的抗原物质的一种无选择性排斥、清除功能。这是生物体在种系发育的长期过程中逐步建立起来的一系列天然保护能力。

人类免疫缺陷病毒-2（HIV-2）和某些猴免疫缺陷病毒（SIV）系编码病毒相关蛋白Vpx ，这是病毒在巨噬细胞、原代CD4 T细胞和树突状细胞中复制所必需的。众所周知，VPX的一项功能是增强逆转录过程中病毒DNA的积累。VPX劫持crl 4-dcaf 1 e3泛素连接酶，引发无菌alpha基序和含HD域的蛋白1（SAMHD1）的降解的降解，从而促进病毒在巨噬细胞中的感染。SAMHD 1是唯一已知的人类dNTPase。在没有VPX的情况下，SAMHD 1降低细胞内dNTP水平以限制病毒反转录。

SAMHD1还与自身免疫性疾病、癌症发育、内源性逆转座子的调节、抗不同病毒的抗病毒活性以及DNA复制和DNA损伤的修复相关。SAMHD1耗尽触发I型干扰素生产，I型干扰素是HIV/SIV27–31的有效抑制剂。在没有SAMHD1的情况下，DNA复制叉产生DNA片段并触发由环状GMPAMP合酶（cGAS）介导的DNA感测途径和干扰素基因刺激因子（STING），这导致包括干扰素产生在内的固有免疫应答的激活。编码HIV / SIV Vpx的病毒是否可以通过消耗SAMHD1而限制先天免疫激活来感染靶细胞是一个悬而未决的问题。

在这里，研究人员发现VPX是一种新的先天免疫活化抑制剂，它与刺痛的标志体结合并干扰NF-κB的核转位和先天免疫基因的诱导。VPX的这种新功能可能与其在介导抗病毒因子SAMHD1降解中的作用分离，并且在不同的HIV-2/SIVVPX中保守。Vpx选择性抑制cGAS–STING介导的核因子κB信号传导。此外，VPX和VPR对Cgas-Sting活性具有互补的活性。由于SIVMAC缺乏VPX和VPR均低于VPR或VPX的SIV，因此，HIV/SIV对先天免疫的抑制可能是关键的致病因素，使其成为干预的有希望的靶点。