保护性基因突变

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-11-14] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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在一个普遍40多岁就出现认知障碍的家族里，有一位老人直到70岁才生病，她特殊的突变基因引起科学家关注。这让科学家猜测通过基因编辑方式治疗甚至预防部分阿尔兹海默病似乎也成可能。

阿尔兹海默病的遗传奥秘迎来新发现。一种罕见的保护性基因突变让ADAD推迟了近30年，这一保护突变发生在APOE3基因上。

阿尔兹海默病的遗传奥秘迎来新发现。在全球最大的早发型常染色体显性阿尔兹海默病（ADAD）家族中，有1200多名携带同一种突变基因的患者在中位年龄44岁时出现轻度认知障碍，49岁时开始痴呆，但一位携带同样致病突变的老人直至70岁才遭遇疾病的“诅咒”。其秘诀在于，一种罕见的保护性基因突变让ADAD推迟了近30年。这一保护突变发生在APOE3基因上。

由于找到了具有保护力的突变基因，并通过回顾文献方式猜测其可能的起效机制，研究人员还生成了相应的单克隆抗体，结果发现它能有效限制与AD发病有关的生物标志物的扩散。不过，研究人员也提示，这一结果还需要有更多研究支撑，距离临床落地为时尚早。

APOE3此前一直被认为与阿尔兹海默病风险无关。APOE是迟发型阿尔兹海默病的主要易感基因，用于编码载脂蛋白E（Apolipoprotein E），后者的主要功能是与脂肪结合形成脂质蛋白，运输脂质、胆固醇和脂溶性维生素等营养物质至外围组织和大脑中。APOE具有三个常见的等位基因，APOE2、APOE3和APOE4，其中APOE2被认为与降低发病风险及延缓发病有关， APOE4则可能提高发病风险、降低发病年龄。

为了进一步确认APOE3-R136S纯合突变的“抵抗”作用及其机理，研究者还考察了 老人生物标志物是否改善。

阿尔兹海默的发病机制截至目前仍然不明。β淀粉样蛋白（Aβ）聚积和Tau蛋白神经原纤维缠结是AD患者的两大病理特征，因此也被认为可能是导致人患病的两种机制。目前主流新药研发均依据这两种发病机制假说进行，其中又以前者居多。

在找到保护性突变基因后，研究人员又提出另一个重要的问题，即这一突变是如何限制tau蛋白缠结和引发病变的？“抵抗”的原理一旦获知，治疗甚至预防ADAD都将成为可能。

研究团队回顾研究发现， 一种叫硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）的物质可促进β淀粉样蛋白聚积，以及神经元摄取细胞外的tau蛋白，增强tau蛋白的扩散和病变，而其中某些作用可能需要通过与APOE结合来实现。

另有研究发现，R136S突变正位于APOE与HSPG、脂蛋白受体结合的关键区域。进一步的测试表明，比起三种常见的APOE等位基因，APOE3-R136S基因型与HSPG结合的亲和力最低，由于难以结合，HSPG的某些促进AD发病的作用便难以发挥。