凝血酶原酶调控炎症消退的机制

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-11-15] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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陆军军医大学新桥医院李咏生教授团队发表文章Fibrinogen-like protein 2 controls sepsis catabasis by interacting with resolvin Dp5，揭示了凝血酶原酶Fgl2与新型炎症消退介质RvDp5程序性调控脓毒症消退的分子机制。

脓毒症（sepsis，也称败血症）是一种常见的临床急性危重疾病，在军事医学中亦是极其重大的挑战，因为它是无数军人在战场上死亡的主要原因之一。尽管脓毒症一直以来被深入研究，其病理生理学仍未完全了解。现已明确，炎症和凝血共同促进脓毒症的发生和发展，因此，促进其及时消退对于患者良性预后至关重要。鉴于凝血与炎症的相互作用，干预凝血是否可影响脓毒症的炎症消退呢？

血液凝固的过程主要包括两个步骤，即：①凝血酶原（prothrombin）被激活后转变为有活性的凝血酶（thrombin），②可溶性的纤维蛋白原在凝血酶的作用下转变为不溶性的纤维蛋白。凝血酶原的激活依赖于凝血酶原酶（prothrombinase）即纤维蛋白原样蛋白2（fibrinogen-like protein 2, Fgl2）的催化。Fgl2包括跨膜型和可溶型两类：跨模型Fgl2（mFgl2）由N端卷曲螺旋结构域和C端FRED结构域组成， 主要表达于血管内皮细胞和巨噬细胞表面，C端有丝氨酸蛋白酶活性，能直接催化凝血酶原转变为凝血酶，快速启动凝血过程；可溶型Fgl2（sFgl2）仅包含C端FRED结构域，既往发现主要由T细胞分泌，具有粘附活性和细胞因子样作用，可抑制髓系来源的DC成熟和效应T细胞增殖，发挥免疫抑制作用。研究表明凝血酶原酶Fgl2在炎性肠病、病毒性肝炎、缺血再灌注等多种炎症启动中发挥重要作用，然而，Fgl2在炎症消退中是否发挥作用尚不清楚，其在脓毒症中的作用至今也未见报道。

该团队使用临床脓毒症患者样本、小鼠腹膜炎模型、盲肠结扎穿孔模型揭示了sFgl2和mFgl2在炎症启动和消退过程中的实时差异性变化，明确了sFgl2和mFgl2均与脓毒症预后和炎症消退快慢密切相关；体外分离培养原代细胞发现Fgl2的表达和分泌受miR-466l和金属蛋白酶ADAM10/17的调控；体内敲除Fgl2可促进炎症启动并阻碍炎症消退；使用超高效液相色谱-质谱联用技术（UPLC-MS/MS），鉴定了小鼠自限性腹膜炎多不饱和脂肪酸的代谢产物，发现Fgl2敲除可抑制促消退脂类介质如LXA4和RvDp5的产生；发现sFgl2依赖FcγRIIB抑制中性粒细胞浸润、促进其凋亡和被巨噬细胞清除，延长脓毒症小鼠生存时间；进一步研究发现Fgl2敲除将导致巨噬细胞分化成熟障碍，且产生SPM的关键酶12/15-LOX下调，而sFgl2可逆转该作用，回补促消退脂质RvDp5和LXA4。随后，运用生物信息学、beta-arrestin系统及配基结合实验，该团队鉴定了DPA新型衍生的促消退脂质RvDp5的受体为脂氧素受体ALX/FPR2；使用小鼠自限性腹膜炎模型和腹腔巨噬细胞，发现RvDp5可通过活化ALX/FPR2促进ADAM17介导的sFgl2产生，抑制mFgl2的表达；RvDp5和sFgl2可协同促进巨噬细胞吞噬凋亡细胞，促进小鼠腹膜炎消退和改善CLP小鼠生存。

总之，本研究从程序性炎症消退的崭新视角阐明了Fgl2在败血症和腹膜炎中的作用机制，明确了mFgl2和sFgl2对炎症启动和消退作用的差异，为启动炎症消退提供了新的靶点，并为临床抗脓毒症治疗提供了新思路。