调控肺癌靶向药物敏感性的新信号通路 ​

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-11-27] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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诺华生物医学研究所（美国）丛枫团队发表了题为Genome-wide CRISPR screening reveals genetic modifiers of mutant EGFR dependence in human NSCLC的研究论文，揭示了肺癌细胞中调控EGFR靶向药物敏感性的多条信号通路。

该研究利用CRISPR-Cas9全基因组筛选技术系统性的敲除肺癌细胞中编码蛋白质的基因并且鉴定出可能增强或者抑制EGFR靶向药物疗效的蛋白以及对应的细胞内信号通路。通过对筛选结果的生物信息学分析，研究人员发现，接受EGFR靶向药物处理的肺癌细胞主要依赖于G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor; GPCR），尤其是溶血磷脂酸受体（lysophosphatidic acid receptor; LPAR），及其下游信号通路而存活。这解释了为什么EGFR靶向药物只能在一定程度上抑制癌细胞生长而不能完全杀死癌细胞。研究人员进一步通过细胞实验证实LPAR拮抗剂与EGFR靶向药物的联用可以更大程度的抑制癌细胞的生长并减缓抗药性的产生。

研究人员进一步聚焦一个名为RIC8A的蛋白，它在GPCR信号通路的激活过程中扮演着重要的作用。利用CRISPR-Cas9技术，研究人员发现，癌细胞如果缺失了RIC8A，就会变得对EGFR靶向药物非常敏感并且产生抗药性的机率也大大减小。进一步的实验证明RIC8A的缺失能够在很大程度上抑制GPCR/LPAR信号通路下游的癌细胞存活依赖的YAP信号通路。另一方面，研究人员还发现，癌细胞如果缺失了一个名为ARIH2的蛋白，就会变得对EGFR靶向药物不敏感进而很快产生抗药性。进一步的机理实验证明，ARIH2的缺失可以促进细胞内一个名为METAP2的蛋白的过量表达，进而增强细胞内大量其他蛋白质的合成，为癌细胞对抗EGFR靶向药物提供足够的“营养”。

总而言之，这项研究成果为增强EGFR靶向药物在肺癌中的疗效提供了可能的新药物靶标，同时也可以帮助我们理解为什么不同肺癌病人对于EGFR靶向药物的敏感程度大相径庭。对于科研人员而言，这项成果也为其他研究EGFR靶向药物耐药性的科研人员提供了可以利用的数据资源。