应激反应促进乳腺肿瘤干性的新机制

中国医学科学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室崔冰、胡卓伟研究团队发表了题为“TRIB3  supports  breast  cancer  stemness by  suppressing  FOXO1 degradation  and  enhancing  SOX2  transcription”的文章，发现肿瘤微环境存在的慢性炎症、缺氧、低糖等因素可经应激响应蛋白假性激酶 Tribble 3（TRIB3）增强乳腺肿瘤干性。

乳腺癌干细胞（BCCs）的存在是肿瘤复发的关键原因，抑制肿瘤干性可能为降低乳腺癌复发及减少癌细胞耐药的发生提供新策略。

这项研究发现，高表达 TRIB3 的乳腺癌患者恶性进展程度高；乳腺肿瘤干细胞亚群比较非干细胞亚群表达增加。研究人员采用体外成球、体内成瘤及多种分子药理学实验证实：高表达TRIB3通过与AKT相互作用影响 FOXO1-AKT相互作用，抑制FOXO1磷酸化、泛素化以及经SKP2、NEDD4L介导的泛素化降解；核内堆积的FOXO1促进乳腺癌关键干性因子SOX2转录表达，后者亦可激活FOXO1转录形成正反馈调控通路；在FOXO1和SOX2的协同作用下，TRIB3高表达的乳腺肿瘤干性能力显著提升。

研究人员还采用肿瘤细胞系、自发乳腺癌小鼠来源的原代肿瘤及PDX模型，研究验证TRIB3-AKT相互作用阻断肽可促进FOXO1降解、抑制SOX2表达，从而降低乳腺肿瘤干性。

这一研究重点解析应激肿瘤微环境经TRIB3促进肿瘤干性增强的作用机制，为治疗TRIB3过度表达的乳腺癌提供新的策略。