关键的FoxA2

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine）的研究人员领导的一项新研究显示，在每个细胞的早期，一种被称为FoxA2的关键蛋白会同时与染色体蛋白和DNA结合，打开基因激活的闸门。

在胚胎发育的头两周内，分子信号开始决定胚胎干细胞将在体内产生哪些器官，如肝脏或胰腺。这是一个复杂的过程，是在这些“先锋”转录因子的引导下进行的。这些“先锋”转录因子进入每个细胞紧密堆积的DNA上，以便其他特殊蛋白质进入并激活必要的基因。然而，到目前为止，还不清楚这些先锋因子是如何打开DNA的。

“我们现在知道，这个先锋因子，FoxA2，抓住染色体蛋白质，即组蛋白，并暴露DNA区域，”宾夕法尼亚再生医学研究所（IRM）主任，细胞与发育生物学系Joseph Leidy Professor，该文章的通讯作者Kenneth S. Zaret博士说，“该DNA区域的开放允许其他专门的调节蛋白进入DNA并激活一个沉默基因网络，从而形成内脏。”

几十年来，宾夕法尼亚IRM的研究人员一直在尝试研究这一过程，因为他们致力于开发用于移植和组织修复的新细胞，作为治疗肝脏或心脏病等常见问题的一部分。了解调控基因表达蛋白在这一早期阶段是如何工作的，可以帮助该领域更好地理解如何控制细胞发育过程，以用于临床研究和治疗目的。

Zaret实验室先前在2002年发现了先锋因子，并一直致力于更好地理解它们在早期胚胎发育中的功能和作用。在这项最新的研究中，由Makiko Iwafuchi博士共同领导的研究小组，首次利用体外遗传技术研究了FoxA在与染色体蛋白相互作用的同时与DNA相互作用。他们发现，FoxA2蛋白的一小部分——在超过460个氨基酸中只有10个氨基酸——是该蛋白在染色质纤维上形成开放结构所必需的。

接下来，研究小组将这些发现转化为小鼠模型，删除小鼠体内相同的序列，以观察这些变化将如何影响胚胎发育。去除这些关键的氨基酸会明显损害胚胎发育，导致器官（包括大脑和心脏）畸形，并导致小鼠死亡。

“这种蛋白质的微小缺失产生了深远的影响，反映了我们在体外所看到的情况，这让我们感到惊讶，”Zaret说。“我们最初认为这种体外实验可能是人为操作上导致的现象，很难确定，但我们确定了它。看到这种其他人都怀疑的生物化学方法，如此清楚地阐明了发育生物学的一个方面，真是令人兴奋。”

Zaret实验室继续研究FoxA和其他先锋因子，以了解它们如何打开染色质并与染色体蛋白质相互作用，是否似于FoxA。目前的研究结果可以起到一个路线图的作用。

“现在我们有了这些结果，我们有勇气去研究其他的有相同行为的蛋白，”Zaret说。“我们知道FoxA2并不是单独作用来启动内胚层程序制造器官，我们目前正在努力更好地理解不同的因素是如何在这一过程中发挥作用的。”