他揭开了“以毒攻毒”的谜题 找到疟原虫治疗癌症的方法

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-8-29] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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在中国科学院广州生物医药与健康研究院2楼一个实验室的存储间里，放着10多个足有半人高的液氮罐。罐里放置着一排排试管架，每根试管中“沉睡”着成千上万条让普通人避之不及的疟疾病原体——疟原虫。在历史上，疟原虫曾经成功地应用于神经性梅毒（晚期梅毒的一种）的治疗，该疗法的发现者奥地利科学家Julius Wagner-Jauregg因此荣获1927年诺贝尔医学奖。上世纪60年代以前在欧洲、前苏联、美国广泛应用。

仅仅因为大学流行病课堂上的“灵光一闪”，研究员陈小平花了30多年时间探究疟原虫与癌症之间的“对抗”关系。从临床医生到疾控医师再到基础科研人员，他终于揭开了“以毒攻毒”的谜题，找到使用疟原虫治疗癌症的机理及方法。

2018年4月20日，中科院广州生物院，记者专访研究院陈小平，陈小平利用疟原虫打开癌症治疗另一扇窗。

流行病学课堂上“灵光一闪” 从此开启漫长求证路

陈小平是广东湛江人。1980年，他从广东医科大学临床医学专业毕业后，成为一名感染科医生。在医院里，他每天都要接触各种各样的传染病人，其中见得最多的是肝炎病人。看着这些病人从肝炎转为肝硬化，再转为肝癌，病情一步步加重，却缺乏有效的治疗手段，陈小平既难过又无奈，心理受到很大冲击。“一个满怀信心和热情的医科毕业生，带着挽救生命的愿望走上岗位，却发现许多问题在医学上都没有解决。当时我想，我们需要更多的基础研究，找到癌症等疾病的发病机理，基于发病机理找到新的治疗方法，才能从源头上挽救病人的生命。”

抱着这种想法，在当了五年临床医生后，陈小平考取了中山医科大学传染病学研究生，从临床转向更基础的病理研究。没想到，他真的从再次学习中找到“灵感”，并为此追寻了30多年。

在一节流行病学课堂上，老师挂了一幅疟疾在全球范围内的流行图。从这张地图上可以看出，疟疾主要集中在非洲等蚊子密集的热带地区。过了几周，上肿瘤流行病学课上，老师又挂了另一张地图。陈小平脑中灵光一闪，依稀觉得“好像哪里多疟疾，哪里肿瘤的死亡率就低”。会不会癌症病人得了疟疾就会好转呢？他的心里埋下了这样一个念头。

有了这个“闪念”后，陈小平开始寻求流行病学的有关数据。1988年，研究生毕业后，他到了广州市卫生防疫站（后更名广州市疾病预防控制中心），一边工作一边查阅大量文献，对这个问题做理论探讨。在此10多年间，他又在中山医科大学完成了病原生物学博士学位，并在疾控中心先后担任微生物科主任、艾滋病研究室主任等职务，对于病原生物与流行病的关系有了进一步的认识，但他认为，这些研究距离目标的实现还很远。

2004年，中科院广州生物院正式成立，在全球范围内招募科研人员，一心想解开“疟原虫与癌症的关联性”这一谜题的陈小平很快加入，成为该院第一批研究员。

14年系统研究证实疟疾与癌症的“负相关”关系

从2004年开始，陈小平开始系统论证疟疾与癌症之间的关系。彼时，世界卫生组织、世界银行也开放了数据库，这些数据成为陈小平研究的重要基础。

陈小平与他的博士研究生及研究助理一道，收集了从1955年至2008年间全球范围内的疟疾发病率及癌症死亡率数据，同时与哈佛大学的一位统计学教授合作，建立数学模型，做了一个全球的流行病学分析，将区域经济发展水平、医疗水平、人均预期寿命等其他混杂影响因素一一排除，最后终于发现，疟疾的发病率与肿瘤死亡率之间确实存在显著的负相关关系。

在流行病学数据分析的同时，陈小平开始通过一系列的实验寻找疟疾发病率与单个肿瘤死亡率之间的关系。小鼠实验证明，疟原虫感染显著延长肺癌、肝癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤荷瘤小鼠的寿命。为什么疟原虫感染能延长肿瘤小鼠的寿命？研究发现，当中至少有两个原因，疟原虫感染一是可以显著抑制肿瘤生长，二是可以显著抑制肿瘤转移。

通过10多年的研究，陈小平团队还发现了这一现象背后的机理。以小鼠为例，癌症小鼠感染疟原虫之后，其免疫细胞，例如NK细胞和T细胞等会被激活，这些免疫细胞激活之后会杀死肿瘤细胞。与此同时，肿瘤组织中起到抑制抗肿瘤免疫反应的“四大金刚”细胞（调节性T细胞、髓性来源的抑制细胞、癌症相关的纤维母细胞、肿瘤相关的巨噬细胞）也会被疟原虫感染所抑制，因而解放了肿瘤组织中的免疫抑制微环境，并促进T细胞进入到肿瘤中去，从而有效杀死肿瘤细胞。形象地比喻，就是肿瘤会释放一系列信号，对免疫系统施行催眠 疟原虫感染强烈地唤醒和激活免疫系统，让免疫系统去识别、杀灭肿瘤。另外，小鼠模型的研究还发现，疟原虫感染显著抑制肿瘤血管的生成，并通过一系列实验研究揭示了其中的分子机制。

多轮伦理答辩后，将疟原虫免疫疗法治疗晚期病人

从动物实验到用于患者身上，除了大量的实验外，还存在伦理问题。陈小平告诉记者，疟原虫用于人类疾病治疗，实际上已有先例。

1917年，奥地利科学家Julius曾使用疟原虫感染疗法成功治疗神经性梅毒。10年后，这位科学家荣获1927年的诺贝尔医学奖，这一方法一直沿用到青霉素的诞生。

在这一历史背景下，陈小平经过广州医科大学附属第一医院伦理委员会组织的多次伦理答辩，在多次修改方案后，开始将这一成果用于晚期癌症患者的治疗上。

2016年，陈小平研究团队与钟南山院士团队合作，在获得病患及家属的同意后，将疟原虫治疗方法用于3名晚期肺癌病人身上，其中2例有显著疗效，1例无效。其中1例的治疗效果让人颇为惊喜：他的颈部的转移病灶消失，肺部原发病灶，由原来的“螃蟹状”变为“斑块状”，随后通过微创手术切除了完整的肿块。后来，陈小平团队又与广州复大肿瘤医院合作，将疗法扩展到其他实体肿瘤的治疗。

对于“以毒攻毒”、“以病克病”可能产生的风险及伦理问题，陈小平这样解释。一是让患者感染良性的间日疟原虫，且红细胞感染率要进行严密监控，感染水平要维持在千分之二以下，即1000个红细胞中不能超过2个受感染，主要通过低剂量青蒿素进行控制。在疗程结束后，给病人使用足量的抗疟药，通常3天左右就能治愈疟原虫感染。二是广州的环境基础。广州市中心城区，有历史记载以来从来没有过疟疾流行的记载。疟疾通过按蚊传播，而广州市区没有传播疟疾的按蚊，环境是安全的。三是目前用于治疗的患者已是晚期，已无法可试，在患者及家属同意下采用这种方法。

陈小平说，目前一共有10例患者接受了治疗，有部分患者显效，其中两例患者相当显著，但仍然要通过几年的时间进行验证，之后也要积累大量的临床样本进行疗效判断。但他相信，未来这一疗法可以帮助到更多患者。

将通过基因改造疟原虫开发癌症疫苗

陈小平笑着说，自己30多年来都在跟疟原虫打交道，天天都研究和观察疟原虫，已经看出了“感情”。“过去很憎恨它，因为它带来疟疾，但渐渐地，发现它可以治病救人，就觉得它变得可爱了。在对疟原虫进行基因改造时，还会下意识地说，对不起，我要把你的基因删掉了。”

基因改造，是陈小平要做的另一件“大事”。陈小平团队目前已经掌握了疟原虫的基因编辑技术，通过对疟原虫基因进行编辑，开发出安全的新型癌症疫苗，靶向不同的肿瘤细胞，目前已经申请了一系列专利。

陈小平说，现在自己的工作重点主要放在临床试验中，同时还要把一些精力放在培养年轻人身上，希望未来真的可以通过疟原虫，打开癌症治疗的另一扇窗。

创新感言：

创新不是“修修补补”

内心要先认准一个目标

创新环境分为外部环境和内部环境两方面。现在国家的创新大环境很好，创新新政策、新机制不但出台，也允许科学家办企业了，这些都为科学家创造了很多有利条件。

但我认为，内部环境更重要。创新不是修修补补，而是先认准一个目标，在不断的试错过程中调整，找到新的方向。无论作为一个医生还是一个科学家，我认为生命科学的最终目标都是为人类保驾护航，假如能实现这个目标，就是一种最高荣誉。