揭示血小板生成调控新机制

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2020-4-3] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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上海交通大学医学院刘俊岭课题组等首次揭示了酰基甘油激酶（AGK）在巨核细胞分化和血小板生成中的重要作用，并提示靶向 AGK 与酪氨酸蛋白激酶（JAK2）的相互作用，既可以用于治疗血小板减少症，也可以用于治疗血小板增多症。

血小板是一种哺乳动物特有血细胞，由造血干细胞定向分化为巨核细胞祖细胞并通过增殖、成熟和终末分化等过程形成。一个健康人每天约可产生 1200 亿个血小板，巨核细胞持续分化是维持体内血小板水平的主要机制。巨核细胞发育和血小板生成异常会导致血小板减少症或血小板增多症的发生，造成出血性或血栓性疾病的发生，危害严重。

为此，研究人员构建了巨核细胞 / 血小板特异的 AGK 缺失小鼠，发现该小鼠出现明显的血小板减少和脾肿大表型。进一步分析发现，这主要是由于骨髓产生血小板减少和髓外造血过度所致。G126E 突变能够抑制 AGK 的激酶活性，研究团队进一步构建了 AGK G126E 基因突变小鼠，发现 AGK G126E 突变不影响巨核细胞分化和外周血小板计数，这提示 AGK 参与巨核细胞发育和血小板生成并不依赖于其激酶活性。AGK 缺失或 AGK G126E 突变都不影响血小板耗氧率（OCR），提示 AGK 可能并不是通过其线粒体功能影响血小板生成。

研究人员利用免疫沉淀方法鉴定出 AGK 可以与巨核细胞 / 血小板中的 JAK2 结合，此外还发现 JAK2 V617F 突变显著增强了 AGK 与 JAK2 的结合，并大大增强 TPO 引起的巨核细胞 / 血小板 JAK2/Stat3 信号激活和 Stat3 入核。进一步合成了 JAK2-JH2 结构域多肽 YGVCF617CGDENI，发现其明显促进 AGK 与 JAK2 的结合，并且含有穿膜序列的 YGVCF617CGDENI 多肽大大促进了从胎肝造血干细胞诱导的前血小板的形成。

据悉，目前该研究团队正在解析 AGK 与 JAK2-JH2 结构域相互作用的结构特征，并筛选能够促进和干预两者结合的小分子化合物，期望发现用于临床治疗血小板减少症和血小板增多症的有效药物。