揭示腺苷调控肿瘤PD-L1新机制

皮肤黑素瘤是由黑色素细胞异常增殖所导致的恶性肿瘤，居皮肤肿瘤致死率的首位。在我国皮肤黑素瘤以每年3-5%的发病速率增长，晚期皮肤黑素瘤2年生存率为15%，5年为5%，恶性程度极高。近年来，除了采用传统手术、辅助性干扰素、常规化疗和靶向治疗等治疗手段之外，以PD-1及其配体PD-L1相互作用为主的免疫检查点阻断疗法在黑素瘤治疗方面有了革命性进展。

但随着免疫疗法的快速应用，发现该疗法总体响应率不足40%，加之有效筛选黑素瘤患者进行免疫治疗的评估策略缺失，使得黑素瘤的免疫治疗依然面临重大挑战。因此，探究导致PD-1单抗治疗无应答的免疫逃逸分子机制、开发筛选免疫治疗有效患者的高效策略、研发提高患者应答率的新治疗方法迫在眉睫。

中南大学湘雅个体化肿瘤免疫治疗临床研究中心陈翔教授、刘洪教授研究团队合作，首次揭示了腺苷信号通路ADORA1-ATF3轴调控肿瘤程序性死亡配体1（PD-L1）的分子机制，提出了ADORA1靶向拮抗剂联合抗程序性细胞死亡蛋白1 （PD-1）阻断剂有效治疗黑色素瘤的新策略，并鉴定出预测PD-1阻断剂治疗效果的可靠筛选方法。该研究结果以“抑制ADORA1可以通过调节ATF3-PD-L1轴促进肿瘤免疫逃逸（ADORA1 inhibition promotes tumor immune evasion by regulating the ATF3-PD-L1 axis）”为题。

腺苷是一种重要的内源性信号分子，可作为配体，通过结合G蛋白偶联受体(ADORA1,ADORA2A,ADORA2B,ADORA3)参与调控细胞凋亡、细胞增殖、血管舒张、心脏节律、炎症等多种生理和病理过程是当今研究的热点。

在本项研究中，采用基因编辑、靶向小分子化合物干预、高通量测序结合生物信息学分析等手段，揭示了抑制腺苷ADORA1-cAMP信号轴，可以调控黑素瘤细胞中关键转录因子ATF3表达水平、上调黑素瘤细胞PD-L1的表达，进而加快杀伤性CD8+T细胞的耗竭，促进肿瘤免疫逃逸。临床前研究证明，ADORA1靶向拮抗剂可以增强PD-1单抗治疗黑色素瘤等免疫健全小鼠的疗效。

回顾性分析发现，接受抗PD-1单抗治疗的患者，治疗前肿瘤组织样本中ADORA1低、ATF3高或PD-L1高的患者应答率更高，预后更好。该项研究的系列成果，为皮肤黑素瘤等肿瘤患者的PD-1单抗治疗提供了新的诊疗策略。