癌症转移也许早已发生

癌症治疗的挑战在于癌细胞会转移，虽然切除了病灶，但是过段时间却发现癌症已经转移到其他部位。斯坦福大学的一项新研究表明，肿瘤转移也许很早就开始了，甚至在癌症诊断之前。

通过对100多例乳腺癌、结直肠癌和肺癌患者的样本进行分析，研究人员发现了少量转移瘤特有的克隆突变，表明转移播种（metastatic seeding）发生在疾病发展的早期。他们指出，治疗会影响克隆演化，因为治疗后的转移瘤含有更多特异性的驱动突变。

斯坦福大学医学院的Christina Curtis及其同事在文中写道：“这些数据表明，相对于早期的肿瘤发生，转移的自然过程在选择上是放松的，转移瘤特异性的突变不是癌症扩散的驱动力，而是与耐药性相关。”

研究团队以136例乳腺癌、结直肠癌和肺癌患者为研究对象，从文献中收集了原发性肿瘤、转移瘤和配对的正常样本的外显子组测序数据，总共有457份肿瘤样本。其中经过治疗的转移瘤样本有100个，未经治疗的转移瘤样本有99个。

研究人员利用三种不同的计算方法（PolyPhen2、FATHMM-XF和CHASMplus）来分析样本中驱动基因突变的数量。他们在三种类型的癌症中总共发现了1,000多个功能性的体细胞单核苷酸变异或插入缺失。大多数的驱动突变在原发瘤和转移瘤中都存在。

他们指出，在转移瘤中驱动基因之间的非同义和同义体细胞SNV的比例降低，这表明相对于乳腺癌和结直肠癌的早期癌症发生，转移瘤的选择性压力有所放松。这些数据表明，未经过治疗的转移瘤通常来源于原发瘤的主要或优势克隆。

不过，相对于未经药物治疗的转移瘤，经过治疗后复发的转移瘤则常常携带特异性的驱动突变，这表明治疗会施加选择性压力。同时，这些结果也表明侵袭和转移所需的基因组驱动因素在原发性肿瘤中较早出现。

之后，研究人员分析了肿瘤是通过单克隆播种还是多克隆播种（seeding）形成。他们发现，未经治疗的远端转移更有可能是通过多克隆播种形成，其中54%的淋巴结转移、26%的肝转移、17%的脑转移和8%的肺转移反映了多克隆播种。多克隆播种似乎也与预后较差有关，但此次研究的样本量有限，还需要进一步确认。

研究人员还开发出计算方法，评估了从转移播种事件发生到疾病诊断的时间。平均而言，他们发现播种事件往往发生在疾病诊断前的2到4年，这表明全身扩散可能发生在恶性转化后不久，比癌症诊断早了几年。

Curtis及其同事写道：“我们的结果突出了研究转移过程的重要性以及治疗对这一过程的影响。对原发瘤和转移瘤的深入研究和全面的治疗信息，配合多区域采样和单细胞测序，有望为这些过程带来更高的分辨率。”