工艺过程中的取样原则与策略

[所属分类:技术资料] [发布时间:2020-5-21] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

山东拓普生物工程有限公司

Shandong Tuopu Biol-Engineering Co.,Ltd

ICH Q10 制药质量体系中对工艺性能和产品质量的持续改进进行了说明，同时对四个制药质量体系要素之一——工艺性能和产品质量监控体系（PP&PQMS）的关注内容进行了说明。

ISPE的PQLI（产品生命周期实践）指南-4工艺性能和产品质量监控系统（PP&PQMS）第二章变异性和取样，在ICH Q10的基础上切实的讨论了在制药工艺中变异性的起源并介绍了变异性的测量和数据分配的内容，该章中同样讨论了取样内容，来帮助理解制药工艺中变异性的起源和变异性的测量和取样。

分析与说明

1、取样原则

变异的来源

风险评估可以应用识别变异性的影响性。风险管理活动可以实施在整个产品生命周期内，来保证管理持续识别的风险，以下图为例：                   

图中标绿色星号的内容为高风险的变异会影响该工序的关键质量属性，变异对应的为输入物料的关键质量属性和关键工艺参数。

以上分析结果为：

取样的原则即为：

下面为以设备PQ取样策略为例进行说明：

2、取样数量

2.1 每一批次的样品量是很容易管理的，通常是采取代表性样品，而不是进行100%的检查。这就意味着批次中的取样是一个较小的数量值并且更多的信息会“丢失”，可以获得一个可控的样本大小作为交换。

2.2 如果一个样品是较小的数量值，每批的平均值和标准偏差将会被评价。然而，一些样品的平均值和标准偏差将会获得并用来评价，这样就会增加一些信心，防止平均值和标准偏差的统计不相同。大的样品量将会更多的给一个准确的值分布图。

2.3 取样计划

明确的确定取样计划的目标

取样计划确定相关的要求，例子可能包括：

• 随机的

• 分层的

• 混合的

• 系统的， e.g., 单元操作的开始，中间和结束

• 目标（e.g., 最差条件）
  

取样的理由和测量的误差

取样量，统计能力和分析精密度之间关系的确定

工艺变异的类型和渴望检测到的变异量

MIL-STD-1916（抽样标准）简介

FDA 警告信摘选分析

有一个缺陷是（统计学）取样方案被错误解释。一个取样量AQL值，根据MIL-STD-105D，这个AQL值是错误的。另外，公司并不知道其取样方案的操作特点。

上述内容为FDA针对于取样方案的警告信，其中提到的抽样标准MIL-STD-105D目前已经被MIL-STD-1916所取代，下面就对MIL-STD-1916的进行简要说明。

MIL-STD-1916简介

本标准的目的在鼓励供应商建立品质系统与使用有效的过程控制程序，以取代最终产品的抽样方式，希望供应商远离以AQL(Acceptable Quality Level)为主的抽样计划，而以预防性的品质制度代替它，故本标准之愿景在建立不合格过程改进之制度，而非最终检验品质之水准。

目的

抽样检验并不能控制与改善品质，生产品质源自于适宜的过程控制方法，当此方法发挥效用时，抽样检验可视为次要的程序和不必要的成本浪费，供应商必须建立可接受的品质系统和证实有效的过程控制方法，作为执行抽样检验的先期条件。本标准所提供的品质计划与程序，不能减轻供应商满足顾客需求的责任，供应商必须建立品质系统，包括制造程序，品管监控等作业，用以生产符合顾客品质要求的产品。

取样计划的变更

合约中应提及取代抽样检验的加一个可接受方法，此方法必须与抽样检验相互评估之后方可使用。该方法必须包括生产期间的过程能力分析与控制；另外必须定期加以评估与监测。应至少达到严重品质特性之Cpk≥2，主要品质特性之Cpk≥1.33,次要品质特性之Cpk≥1，一旦此项要求被接受且证实已达成，则供应商可降低或删除抽样计划。供应商应建立顾客可接收的品质保证方法，如MIL-Q-9858，ISO9000，QS9000及SPC等，或其它经政府机构或顾客许可的品质系统。

抽样方法

采取随机抽样或按比例抽样，并应尽可能避免采取固定模式的抽样方式。

抽样计划

抽样计划的步骤：

①根据品质要求指定不同等级之VL（共有7个等级）

②选定抽样的形式（计量、计数、连续抽样） 

③根据批量大小或生产期间生产量与VL决定样本代字CL(Code Letter)

④执行转换程序（正常、加严、减量）

表1  样本代字（CL）对照表

表2  计数值抽样计划

这个表的含义为：通过风险评估得到的结果，按照品质的要求，对应的取样量，品质即为产品的质量属性。

表3  计量值抽样计划

以上为计量型的抽样计划，适用于包装的合格率，轧盖的合格率等。

表4  连续性抽样计划

以上为连续型的抽样计划，适用于连续型取样，如灌装的装量差异，无菌检测等，此标准需与批量相结合。

抽样水准分成正常检验、加严检验与减量检验等三阶段，除非另有其它规定，VL值以正常检验为启始，加严检验的VL在表2与表3的左边，减量检验则在右边，而表4的执行方式则较复杂，请参照表4附注说明。每一项品质特性的抽样水准不能改变。除非执行转换法则。

总结

由上述分析可知，在工艺过程中的取样方案可以通过对质量属性的风险评估确定品质等级并根据取样的数据类型，查相对应的表格进行选择从而制定出合理的取样方案。

转换法则
正常抽样转换至加严抽样的转化法则：

当发生下列任一条件，则必须由正常检验转换加严检验。

计数值及计量值抽样：最近2-5批中有2批被拒收。

连续性抽样：在目前的抽样计划（不论是抽样或筛选阶段）期间，于执行5倍的样本大小过程中（此处的样本大小，应依照表2方式赋予）发现2个以上的不合格件。

加严抽样转换正常抽样的转化法则：

当下列两条件均符合时，则由加严检验转换正常检验。

不合格件的原因已完成纠正。

计数值及计量值抽样：且连续5批被允收。

连续性抽样：在目前的抽样计划（不论是抽样或筛选阶段）期间，于执行5 倍的样本大小过程中，无任何的不合格件。

正常抽样转换减量抽样的转化法则：

当下列四条件均符合时，则由正常检验转换减量检验。

计数值及计量值抽样：连续10批被允收；连续性抽样：在目前的抽样计划（不论是抽样或筛选阶段）期间，于执行10倍的样本大小过程中，无任何的不合格件。

生产是在稳定的阶段。

品质系统正常运作，且表现被政府机构或顾客认为满意。

政府机构或顾客同意减量检验，始可进行。

减量抽样转换正常抽样的转化法则：

当发生下列任一条件，则必须由减量检验转换正常检验。

计数值及计量值抽样：有1批被拒收。连续性抽样：有任何不合格被发现。

生产情况不规则与延迟。

品质系统运作表现被政府机构或顾客认为不满意。

政府机构或顾客因其它生产条件之故，认为应回复正常检验。

优劣势分析
MIL-STD-1916与传统取样的优劣势分析：

通过工艺过程中的取样原则与策略（二）（三）对MIL-STD-1916进行了简介，相对于传统的取样，MIL-STD-1916有那些优劣，下面就是两者的对比。

优势：

无需统计学基础，取样量可由表查到，相对于MIL-STD-105E，省去了大量的关于AQL的评估和选定。

劣势：

接收拒收限度过于严格，只有0允收和1拒收，出现不合格即判定为拒收。

品质等级的评估决定取样数量，但品质等级的评估具有较大的主观性，不同的等级会造成取样量的巨大差异，MIL-STD-1916对严重品质的取样层级为至少为2级。

正常取样量与加严取样量有可能差异巨大，取样过程中一旦失败进行加严取样，取样量的突然大幅增加可能会造成QC的巨大压力。

MIL-STD-1916的理念在于持续的改进产品的品质，更趋向于持续性的取样检测，对于验证过程中取样有很大的局限性。