研制出“毒箭”来对抗抗药性细菌

普林斯顿大学的一个研究小组发现了一种化合物可以在刺穿细菌壁，破坏细胞内叶酸，同时还对抗生素具有免疫力。这种化合物名为SCH-79797。

感染细胞分为两类：革兰氏阳性和革兰氏阴性。近30年来，没有新的革兰氏阴性杀伤药上市。

普林斯顿大学生物学教授，该论文通讯作者Zemer Gitai说：“这是第一种可靶向革兰氏阳性和革兰氏阴性而无耐药性的抗生素。”

抗生素的最大弱点是细菌会迅速发展起来抵抗它们的耐药性，但是普林斯顿大学的研究小组发现，细菌即使很努力，也无法对这种化合物产生任何抵抗力。

“这确实很有希望，这也就是为什么我们称该化合物的衍生物为'Irresistin'。”

这其实可以称为抗生素研究的圣杯：一种既能有效抵抗疾病又能抵抗耐药性，同时又对人类安全的抗生素（不同于酒精或漂白剂，后者对人体细胞和细菌细胞都具有致命性）。

然而，这种抵抗性质也是一把双刃剑。典型的抗生素研究涉及找到一种可以杀死细菌的分子，繁殖多个世代直到细菌对其产生抗药性，研究该抗药性的确切运作方式，并首先对其进行逆向工程。但是由于SCH-79797不可抗拒，因此研究人员没有任何逆向工程可以使用。

Gitai说：“这是一项真正的技术壮举。从使用方面来讲，没有抵抗是一个优势，但从科学方面来说是一个挑战。”

毒箭

由于没有抵抗逆向工程的能力，研究人员花费了数年的时间，尝试使用多种方法来确定分子如何杀死细菌，最终揭示出SCH-79797能在一个分子内使用两种不同的机制，就像是涂有毒药的箭头。

箭头对准外膜，甚至刺穿革兰氏阴性细菌的厚盔甲，而毒药切碎叶酸，这是RNA和DNA的基本组成部分。研究人员惊讶地发现这两种机制协同作用。

“如果只将其分为两半，有可以攻击这两种途径的市售药物，但是将它们倒入同一罐中，其杀灭效果就不如我们将它们加入其中的分子杀灭在一起。”

有一个问题：原始的SCH-79797杀死人细胞和细菌细胞的水平大致相似，这意味着作为药物，它有杀死患者的危险，然后才杀死感染。而衍生产品Irresistin-16改善了这个问题。它对细菌的效力是人类细胞的近1000倍，使其成为一种有前途的抗生素。

新希望

斯坦福大学生物工程学，微生物学和免疫学教授黄凯昌（KC Huang）说，这种毒箭作为范例，可能会彻底改变抗生素的研发。

“抗生素研究已经停滞了几十年。很难找到一个经过充分研究，但又充满希望的科学领域。”

这种“有毒的箭头”，也就是两种攻击细菌的机制之间的协同作用，可以提供确切的信息。这种化合物本身已经非常有用，而且人们可以开始设计受此启发的新化合物。这就是这项工作令人如此兴奋的原因。

尤其是箭头和毒药这两种机制中的每一种都针对细菌和哺乳动物细胞中都存在的过程。叶酸对哺乳动物至关重要（这就是为什么要告知孕妇服用叶酸的原因），当然细菌和哺乳动物细胞都具有膜。Gitai说：“这给了我们很大的希望，因为人们忽略了一整类靶标，因为他们认为，‘哦，我不能瞄准那个靶标，因为那样的话我也会杀人’。”

黄博士表示：“这样的研究表明，我们可以回到过去，重新审视我们认为开发新抗生素的局限性。”