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高效安全的单碱基编辑新系统——BEACON
山东拓普生物工程有限公司
Shandong Tuopu Biol-Engineering Co.,Ltd
与目前所有的碱基编辑器相比,BEACON系列碱基编辑器在基因组产生高效碱基编辑的同时,仅具有本底水平的DNA损伤激活应答和本底水平的转录组RNA脱靶。更为重要的是,BEACON系统在小鼠动物体内也成功实现了精准、安全的碱基编辑。
杨力研究组与上科大生命学院陈佳研究组和中科院神经科学研究所刘真研究组等合作报道了一类基于CRISPR/Cas12a的新型碱基编辑系统BEACON及其在体内的安全应用。相关工作以“Cas12a base editors induce efficient and specific editing with low DNA damage response”为题发表。
由DNA突变所引起的遗传性疾病,存在发病原因多样、患者众多、传统治疗方法效果差、费用高等特点。虽然利用CRISPR/Cas碱基编辑技术及最近融合了CRISPR/Cas和碱基编辑酶的碱基编辑器(Base editors, BEs)理论上能够矫正引发疾病的DNA突变,但是存在包括引起基因组DNA损伤、激活DNA损伤修复通路进而导致细胞的凋亡等一系列安全问题。
为了解决这一安全性问题,研究人员对前期基于dCas12a(Li et al., Nat Biotechnol 2018)或者是nCas9(Wang et al., Cell Rep 2017; Wang et al., Nat Biotechnol 2018)构建的一系列BEs开展比较研究,发现虽然前期构建的dCas12a-BEs具有碱基编辑效率低下的缺点,但是其仅存在与对照一致的本底水平DNA损伤响应,提示dCas12a-BEs可能具有更高的安全性。为了提高dCas12a-BEs的碱基编辑效率,研究人员通过筛选和蛋白质工程改造等方法构建了基于hA3A和dCas12a的新一代碱基编辑系统BEACONs(Base Editing induced by human APOBEC3A and Cas12a without DNA break)。
与目前所有的碱基编辑器相比,BEACON系列碱基编辑器在基因组产生高效碱基编辑的同时,仅具有本底水平的DNA损伤激活应答和本底水平的转录组RNA脱靶。更为重要的是,BEACON系统在小鼠动物体内也成功实现了精准、安全的碱基编辑。BEACON具备前期一系列碱基编辑系统的有效性、精准性和安全性,为碱基编辑系统在基础研究及未来临床领域的全面深入应用提供了更优的选择。在研究中,研究人员还构建了新一代的全转录组RNA编辑检测计算分析流程RADAR,可以准确高效地检测碱基编辑中存在的RNA水平脱靶效应。