代谢型GABA受体激活的结构基础

当我们进行日常工作时，神经传递素控制着大脑内部的电活动水平。神经递质与位于构成神经元外缘的膜内的蛋白质受体相互作用，负责打开和关闭控制离子进出细胞的入口。

γ-氨基丁酸（GABA）是脑内最重要的抑制性神经递质之一。它的主要作用是使大脑活动平静下来，降低大脑中发射的信号数量，以平衡其他神经递质的活动，这些神经递质可以增强大脑活动。（它甚至作为营养补充剂，促进平静和改善睡眠。）

当GABA不能抑制大脑信号传导时，活动的不平衡会导致许多健康问题，包括焦虑或情绪障碍、疼痛加剧、肌肉痉挛，在极端情况下甚至癫痫。

这项研究是与斯坦福大学、斯坦福直线加速器中心和法国蒙彼利埃大学的研究人员合作完成的，清楚地描绘了GABA如何改变GABAB的形状，并揭示了新药的明确目标。

研究人员使用低温电子显微镜（cryo EM）前所未有地捕捉到了GABAB受体蛋白与GABA相互作用时如何扭曲的详细快照。

GABAB受体蛋白位于神经元细胞膜上，由两个形状相似的亚单位组成：识别GABA的GB1和将来自GB1的信号传递至细胞内部的GB2。

cryo-EM图像说明当GABA与GB1相互作用时，涟漪效应如何在整个蛋白质中移动，直到面向细胞内部的GB2部分出现空腔。GB2中的这个空腔可以与控制神经元活动的细胞内蛋白质相互作用并激活它们。

这项研究的通讯作者，南加州大学化学教授Vadim Cherezov说，三维结构图像为改善神经系统疾病的治疗提供了希望。“这些蓝图可用于设计影响不同构象状态的新治疗药物，从而更精确地发挥作用。”

同样重要的是，这些图像还揭示了GABAB受体蛋白的一个关键位置，当受体被激活时，GB1和GB2在细胞膜内相遇。以前未知的是，这个GB1-GB2接口恰恰是一种叫做PAM（positive allosteric modulator）的药物的主要靶点。

Cherezov说，PAMs为开发新的治疗药物提供了希望，因为它们并不能取代GABA等天然分子的作用，而是对受体的行为进行微调，从而减少副作用。

他说：“在许多治疗领域，靶向GABAB受体蛋白可能是有益的；然而，这种直接干预可能会带来显著的副作用。我们的结构图像促进了PAMs的发展，这可能会导致新一代针对这种受体的更安全的药物。”