RNA是决定干细胞命运的关键吗

深入观察我们的细胞，你会发现每个细胞都有一个完全相同的基因组——一套完整的基因，但是如果每个蓝图都是相同的，为什么眼睛细胞的外观和行为与皮肤细胞或脑细胞不同呢？

干细胞——我们器官和组织细胞的原材料——怎么知道会变成什么样？

在发表的一项研究中，科罗拉多大学博尔德分校的研究人员离回答这个基本问题又近了一步，他们得出结论，分子信使RNA（核糖核酸）在细胞分化中起着不可或缺的作用，在我们的基因和所谓的“表观遗传”机制之间起着桥梁的作用。

研究人员发表报告称，当这座桥缺失或有缺陷时，干细胞在成为心脏细胞的道路上永远不会学会如何跳动。

虽然这项研究还很年轻，但它最终可能会为新的RNA靶向疗法的发展提供信息。

“并非所有的基因都在所有细胞中一直表达。相反，每一种组织类型都有自己的表观遗传程序，它决定了哪些基因在任何时候被打开或关闭。我们非常详细地确定了RNA是这种表观遗传沉默的主要调节器，并且在没有RNA的情况下，这个系统无法工作。这对生命至关重要，”本文共同通讯作者Thomas Cech说。

这篇新论文的共同通讯作者，John Rinn，现在是博尔德大学的生物化学教授，他首次提出RNA可能是关键。

在一篇论文中，Rinn指出，在细胞核内，RNA附着在一个折叠的蛋白质簇上，这种蛋白质被认为可以调节基因的表达。许多其他的研究也发现了同样的现象，并补充说不同的RNA也与不同的蛋白质复合物结合。

一个备受争议的问题：这对决定细胞的命运真的很重要吗？

自那以后，已经发表了不少于502篇论文。有些人认为RNA是表观遗传学的关键；另一些人则认为其作用充其量是无关紧要的。

因此，2015年，Cech实验室的生物化学家和博士后研究员Yicheng Long开始使用最新可用的工具再次提出这个问题。在生物前沿研究所（BioFrontiers Institute）的休息室Yicheng Long偶然碰见了Rinn实验室的计算生物学家Taeyoung Hwang。

“我们利用数据科学的方法和高性能的计算来理解分子模式，并以一种新颖的、定量的方式评估RNA的作用，”Hwang说，他和Long是这篇新论文的共同第一作者。

在实验室里，研究小组随后用一种简单的酶来去除细胞中的所有RNA，以了解表观遗传机制是否仍能通过DNA使基因沉默。答案是“不能”。

“RNA似乎扮演着空中交通管制员的角色，引导蛋白质复合物到达DNA上的正确位置，降落并使基因沉默，”Long说。

第三步，他们利用基因编辑技术CRISPR培育出一系列注定要成为人类心肌细胞的干细胞，但其中的蛋白复合物PRC2不能与RNA结合。从本质上讲，就好像飞机无法与空中交通管制系统连接，迷失了方向，整个过程崩溃了。

到第7天，正常的干细胞已经开始看起来和行为像心脏细胞。但是突变细胞没有跳动。值得注意的是，当PRC2恢复正常后，它们的行为开始更加正常。

“我们现在可以明确地说，RNA在细胞分化过程中起着关键作用，”Long说。

先前的研究已经表明，人类的基因突变会破坏RNA与这些蛋白质的结合能力，从而增加患某些癌症和胎儿心脏异常的风险。最终，研究人员设想有一天，RNA靶向疗法可以用来解决这些问题。

“这些发现将开创一个新的科学阶段，展示表观遗传学和RNA生物学之间不可分割的联系，”Rinn说。“它们对今后理解和处理人类疾病具有广泛的意义。”