Munc18与Munc13蛋白调控突触分泌机制新成果

神经突触分泌是神经元之间传递信息的物质基础。突触囊泡装载神经递质经过复杂转运过程到达突触前膜上的活化区，经过停驻、成熟过程处于待释放状态，Ca2+信号触发突触囊泡在毫秒时间范围内快速释放。介导突触囊泡与突触前膜融合的核心蛋白是SNARE蛋白（包括突触前膜上的syntaxin-1和SNAP-25，囊泡膜上的synaptobrevin-2）；三种SNARE蛋白组装形成SNARE复合物，将囊泡与突触前膜拉近，最终促进膜融合发生。囊泡的成熟的标志事件是SNARE复合物组装和形成。这一过程受到众多蛋白复杂而精密的调控，其中Munc18-1和Munc13对调控SNARE复合物组装和形成尤为重要。

华中科技大学生命学院马聪教授课题组发表了题为 Munc13 activates the Munc18-1/syntaxin-1 complex and enables Munc18-1 to prime SNARE assembly 的研究论文。

本论文综合生物化学、细胞生物学、电生理、单分子FRET以及X-射线晶体学等方法，发现Munc13-1结合Munc18-1结构域3a，催化打开syntaxin-1铰链区，导致结构域3a由折叠构象转变为伸展构象，从而激活Munc18-1/syntaxin-1复合物。伸展构象的结构域3a可以作为SNARE复合物组装的模板，与SNARE蛋白synaptobrevin-2和syntaxin-1的SNARE基序区相互作用，促进SNARE复合物的组装。该项研究从多个角度阐释了Munc13-1激活Munc18-1/syntaxin-1复合物的分子机制，并证明了激活态Munc18-1结构域3a在突触分泌中的关键作用。

此项成果进一步拓展了马聪教授课题组在神经递质分泌机制领域的观点（Science (2013)，Nature Structural & Molecular Biology (2015)，eLife (2016)，EMBO Journal (2017)，Nature Communications (2019)，Cell report (2019)），进一步阐明了Munc18与Munc13家族蛋白调控突触分泌的分子机制及其在突触分泌中的重要作用。