神经疾病的治疗带来曙光

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-11-1] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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最新研究表明，复旦大学研究团队带来的一项研究为难以治愈的亨廷顿病带来治疗曙光，其开创性的研发概念“为药物发现提供了新的切入点”。

首先，我们要让大家知道，神经系统疾病包含了哪些常见的疾病。

神经系统包括很多疾病，首先最常见的是脑血管疾病，包括脑梗死、脑出血以及脑供血不足的后循环缺血等。其次脑神经系统包括颅内的占位性疾病，以及脱髓鞘疾病。脱髓鞘疾病常见格林巴利以及末梢神经炎等。神经系统可见感染性疾病，比如结核性脑脊膜炎、化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎等。神经内科见头痛，常见原因有神经性的，还可有一部分继发的原因引起的头痛。其中的神经系统还包括变性病，比如帕金森病、阿尔茨海默病、进行性核上性麻痹等，还包括代谢性疾病，比如桥本性脑病等。

和我们熟悉的阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）一样，亨廷顿病（HD）是一种神经退行性疾病。这几种疾病的发病机理都与蛋白质的错误折叠有关。尽管涉及的具体致病蛋白不尽相同，但它们都会堆积在神经细胞内，日积月累，最终将神经细胞毒死，进而导致患者出现运动、认知等多方面的功能障碍。

设法减少和消除细胞内的致病蛋白，是治疗这类疾病的一条重要思路。为此，科学家们开始尝试使用一些新兴的生物工具，例如基因编辑CRISPR、反义RNA，靶向HD的致病蛋白——突变亨廷顿蛋白（mHTT）。

在这项研究中，鲁伯埙教授、丁澦教授与费义艳研究员领衔的团队提出了一种清除mHTT的新方法：利用细胞自身的蛋白降解系统——自噬作用（autophagy）。

复旦研究团队的思路就是把HD的致病蛋白丢进细胞里的废物回收站。为了精准靶向致病蛋白，同时又不误伤“无辜”——尤其是承担着神经保护功能的正常HTT蛋白，研究人员设想了一种“小分子绑定化合物”的策略，他们称之为“小分子胶水”。

具体来说，就是利用特定的小分子，把自噬过程中的一个关键蛋白LC3和致病蛋白“粘”在一起，从而促进致病蛋白特异性地降解。

这支多学科团队利用新型高通量药物筛选平台，从近4000种小分子化合物中找到2种符合要求的小分子。接着，通过检测具有类似结构的小分子，研究团队一共获得了4种理论上可行的“小分子胶水”。

那么，这4种化合物的实战效果如何呢？一系列实验表明，在培养的小鼠神经元和HD患者的细胞，以及HD果蝇和小鼠模型中，这些化合物都能显著降低mHTT水平，同时维持正常HTT水平不变。

鲁伯埙教授介绍，“这4种化合物中，有至少2种，可以跨过血脑屏障，并通过低剂量腹腔给药直接降低HD小鼠的大脑皮层及纹状体的变异亨廷顿蛋白水平，而不影响脑组织中的野生型亨廷顿蛋白水平，也改善了疾病相关的表型，为亨廷顿病口服或注射药物的研发提供了切入点。”

尽管目前在动物实验中取得了可喜的积极结果，神经退行性疾病领域的著名科学家Huda Zoghbi教授在专文评述中指出，下一步“必须先在小鼠身上开展长期临床前试验，以确定其在长期治疗过程中具有持久稳定的疗效”。

如果临床上可以证明对HD有效，“自噬小体绑定化合物的药物研发策略也有望应用于其他难以无法靶向的致病蛋白，甚至非蛋白的致病物质。”鲁伯埙教授对这项成果的未来应用前景充满期待。