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三级淋巴结构助力乳腺癌新辅助治疗

[所属分类:行业动态] [发布时间:2024-8-2] [发布人:杨晓燕] [阅读次数:] [返回]

三级淋巴结构助力乳腺癌新辅助治疗
作者：甘晓来源：中国科学报
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新辅助治疗是在手术前对患者进行放/化疗，具有缩小肿瘤有利手术、判断药敏及时换药、评估预后等多重优势。作为国内最早开展乳腺癌新辅助治疗的中心之一，中山大学孙逸仙纪念医院研究团队在多年的临床实践中，发现该治疗策略不仅能让患者临床获益，还能通过对比治疗前后的组织标本，动态观察治疗前后肿瘤免疫微环境发生的真实变化。
在国家自然科学基金重大研究计划“组织器官区域免疫特性与疾病”支持下，中山大学孙逸仙纪念医院主任医师苏士成带领科研团队发现，新辅助化疗前，乳腺癌临床样本中免疫细胞浸润较少，而新辅助化疗后，部分疗效好的患者肿瘤中出现了完整结构的免疫细胞簇，即三级淋巴结构。
科研人员介绍，这一结构形成于非淋巴组织中的异位淋巴样器官，常位于慢性炎症部位，包括自身免疫疾病、感染性疾病和肿瘤等。同时，三级淋巴结构与淋巴结等淋巴器官有相似的结构，也包含T细胞、B细胞、滤泡树突状细胞等多种免疫细胞，具有特殊脉管系统。因此，三级淋巴结构可以作为免疫细胞进入肿瘤组织的通道。多项研究结果表明，肿瘤三级淋巴结构与患者的预后呈正相关。
研究团队借助前沿的单细胞测序技术，聚焦于B细胞表型，对新辅助治疗前后乳腺癌患者的临床样本进行了精细对比。这一创新性探索，揭开了肿瘤微环境中一个具有独特特征的全新B细胞亚群的神秘面纱。其中，肿瘤微环境中浸润的ICOSL+B细胞数量与化疗效果之间呈现明显的正相关，为评估化疗响应性提供了新视角。
区域亚组织分析发现，该B细胞亚群更倾向于定位在化疗后形成的三级淋巴结构中，并且与T细胞直接接触。
为了探索这群B细胞的功能和产生机制，团队利用cas9技术，通过重组酶系统建立了B细胞特异的条件性基因敲除小鼠模型。实验结果表明，肿瘤细胞经化疗药物处理后，其表面的磷脂酰丝氨酸可以通过激活补体系统，活化B细胞。激活后的B细胞发生表型转换，通过表达ICOSL分子，能够诱导CD4+和CD8+ T细胞分别向辅助T细胞和细胞毒性T细胞分化，促进抗肿瘤免疫反应，从而协同增强机体的抗肿瘤免疫应答。
这项研究鉴定了三级淋巴结构中重要的抗肿瘤B细胞新亚群，并阐明了化疗诱导的肿瘤细胞免疫原性死亡引发的补体信号是诱导这类细胞亚群产生的关键机制。研究人员相信，这一发现为评估化疗诱导的抗肿瘤免疫反应强度提供了潜在的新型生物标志物，为癌症治疗策略的制定提供了理论依据与实践指导。
这项研究成果在《细胞》发表。另据同时期的《自然》发表的3篇临床研究文章，三级淋巴结构B细胞是多种癌症免疫治疗获益的最强预测因素。
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