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单细胞组学解码泛癌肿瘤微环境中的T细胞
[所属分类:行业动态] [发布时间:2024-8-2] [发布人:杨晓燕] [阅读次数:] [返回]
单细胞组学解码泛癌肿瘤微环境中的T细胞
作者：甘晓 来源：中国科学报
山东拓普生物工程有限公司 http://www.topbiol.com
新辅助治疗是在手术前对患者进行放/化疗，具有缩小肿瘤有利手术、判断药敏及时换药、评估预后等多重优势。作为国内最早开展乳腺癌新辅助治疗的中心之一，中山大学孙逸仙纪念医院研究团队在多年的临床实践中，发现该治疗策略不仅能让患者临床获益，还能通过对比治疗前后的组织标本，动态观察治疗前后肿瘤免疫微环境发生的真实变化。
在国家自然科学基金重大研究计划“组织器官区域免疫特性与疾病”支持下，中山大学孙逸仙纪念医院主任医师苏士成带领科研团队发现，新辅助化疗前，乳腺癌临床样本中免疫细胞浸润较少，而新辅助化疗后，部分疗效好的患者肿瘤中出现了完整结构的免疫细胞簇，即三级淋巴结构。
科研人员介绍，这一结构形成于非淋巴组织中的异位淋巴样器官，常位于慢性炎症部位，包括自身免疫疾病、感染性疾病和肿瘤等。同时，三级淋巴结构与淋巴结等淋巴器官有相似的结构，也包含T细胞、B细胞、滤泡树突状细胞等多种免疫细胞，具有特殊脉管系统。因此，三级淋巴结构可以作为免疫细胞进入肿瘤组织的通道。多项研究结果表明，肿瘤三级淋巴结构与患者的预后呈正相关。
研究团队借助前沿的单细胞测序技术，聚焦于B细胞表型，对新辅助治疗前后乳腺癌患者的临床样本进行了精细对比。这一创新性探索，揭开了肿瘤微环境中一个具有独特特征的全新B细胞亚群的神秘面纱。其中，肿瘤微环境中浸润的ICOSL+B细胞数量与化疗效果之间呈现明显的正相关，为评估化疗响应性提供了新视角。
区域亚组织分析发现，该B细胞亚群更倾向于定位在化疗后形成的三级淋巴结构中，并且与T细胞直接接触。
为了探索这群B细胞的功能和产生机制，团队利用cas9技术，通过重组酶系统建立了B细胞特异的条件性基因敲除小鼠模型。实验结果表明，肿瘤细胞经化疗药物处理后，其表面的磷脂酰丝氨酸可以通过激活补体系统，活化B细胞。激活后的B细胞发生表型转换，通过表达ICOSL分子，能够诱导CD4+和CD8+ T细胞分别向辅助T细胞和细胞毒性T细胞分化，促进抗肿瘤免疫反应，从而协同增强机体的抗肿瘤免疫应答。
这项研究鉴定了三级淋巴结构中重要的抗肿瘤B细胞新亚群，并阐明了化疗诱导的肿瘤细胞免疫原性死亡引发的补体信号是诱导这类细胞亚群产生的关键机制。研究人员相信，这一发现为评估化疗诱导的抗肿瘤免疫反应强度提供了潜在的新型生物标志物，为癌症治疗策略的制定提供了理论依据与实践指导。
这项研究成果在《细胞》发表。另据同时期的《自然》发表的3篇临床研究文章，三级淋巴结构B细胞是多种癌症免疫治疗获益的最强预测因素。T细胞是最关键的抗肿瘤免疫细胞。肿瘤微环境中存在“肿瘤浸润T细胞”亚群，能够对肿瘤抗原产生反应，肩负着清除肿瘤细胞的重任，也是摧毁癌细胞的“主力军”。然而，随着肿瘤发展，这些英勇的“战士”常常陷入功能失调状态，“战斗力”大幅下降，被科学家称为“T细胞耗竭”。
越来越多的证据表明，不同癌症的肿瘤微环境对T细胞的组成和状态发挥着重要作用。作为一种创新工具，单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术已在多种癌症中广泛应用，以精准解码肿瘤微环境的复杂网络。但迄今为止，仍然缺少对不同类型癌症T细胞在单细胞水平进行的系统比较分析。
为更好了解肿瘤浸润T细胞的全貌，在国家自然科学基金重大研究计划“组织器官区域免疫特性与疾病”支持下，北京大学生命科学学院教授、中国科学院院士张泽民课题组利用单细胞组学技术，揭示了癌症间的共性和特殊性。
科研人员在这项研究中获得了多个癌症的T细胞数据，包括骨髓瘤、淋巴瘤、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、食道癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌，并广泛收集领域内已发表的类似数据。他们创新生物信息方法，有效整合不同实验平台和实验室来源的数据，构建了单细胞水平的“泛癌症T细胞图谱”。图谱涵盖了来自21种癌症类型的316个个体样本的高质量T细胞数据。科研人员共鉴定出17个CD8+T细胞类群和24个CD4+T细胞类群。
基于该图谱，研究人员分析了耗竭T细胞的异质性，并解析了肿瘤患者CD8+T细胞耗竭的不同途径，及其在癌症间的差异。在大多数肿瘤内，耗竭T细胞由效应记忆T细胞和组织驻留记忆T细胞分化而来。研究人员还系统揭示了CD8+T细胞耗竭的转录调控机制。肿瘤微环境可显著重塑T细胞状态。分析表明，肿瘤微环境中的干扰素和TGFβ等信号对耗竭T细胞的表型具有重要作用。此外，科研人员还探究了多种因素与肿瘤浸润T细胞组成的复杂关系，证实肿瘤的突变负荷总量以及具体的基因突变都能够影响肿瘤浸润T细胞。
基于这些基础科学的新认知，科研人员创造性地提出一种基于肿瘤浸润T细胞组成特征的免疫分型策略，旨在对癌症患者的免疫状态进行精细评估。数据显示，不同免疫分型与患者生存、免疫治疗响应等临床特征显著相关。
上述研究成果在《科学》发表。科研人员期待，单细胞水平的泛癌症T细胞研究能在多方面加深人们对肿瘤浸润T细胞的认识，并促进创建新的癌症免疫疗法。
（本文内容来源于网络，版权归原作者所有，如有侵权可后台联系删除。）
作者：甘晓 来源：中国科学报
山东拓普生物工程有限公司 http://www.topbiol.com
新辅助治疗是在手术前对患者进行放/化疗，具有缩小肿瘤有利手术、判断药敏及时换药、评估预后等多重优势。作为国内最早开展乳腺癌新辅助治疗的中心之一，中山大学孙逸仙纪念医院研究团队在多年的临床实践中，发现该治疗策略不仅能让患者临床获益，还能通过对比治疗前后的组织标本，动态观察治疗前后肿瘤免疫微环境发生的真实变化。
在国家自然科学基金重大研究计划“组织器官区域免疫特性与疾病”支持下，中山大学孙逸仙纪念医院主任医师苏士成带领科研团队发现，新辅助化疗前，乳腺癌临床样本中免疫细胞浸润较少，而新辅助化疗后，部分疗效好的患者肿瘤中出现了完整结构的免疫细胞簇，即三级淋巴结构。
科研人员介绍，这一结构形成于非淋巴组织中的异位淋巴样器官，常位于慢性炎症部位，包括自身免疫疾病、感染性疾病和肿瘤等。同时，三级淋巴结构与淋巴结等淋巴器官有相似的结构，也包含T细胞、B细胞、滤泡树突状细胞等多种免疫细胞，具有特殊脉管系统。因此，三级淋巴结构可以作为免疫细胞进入肿瘤组织的通道。多项研究结果表明，肿瘤三级淋巴结构与患者的预后呈正相关。
研究团队借助前沿的单细胞测序技术，聚焦于B细胞表型，对新辅助治疗前后乳腺癌患者的临床样本进行了精细对比。这一创新性探索，揭开了肿瘤微环境中一个具有独特特征的全新B细胞亚群的神秘面纱。其中，肿瘤微环境中浸润的ICOSL+B细胞数量与化疗效果之间呈现明显的正相关，为评估化疗响应性提供了新视角。
区域亚组织分析发现，该B细胞亚群更倾向于定位在化疗后形成的三级淋巴结构中，并且与T细胞直接接触。
为了探索这群B细胞的功能和产生机制，团队利用cas9技术，通过重组酶系统建立了B细胞特异的条件性基因敲除小鼠模型。实验结果表明，肿瘤细胞经化疗药物处理后，其表面的磷脂酰丝氨酸可以通过激活补体系统，活化B细胞。激活后的B细胞发生表型转换，通过表达ICOSL分子，能够诱导CD4+和CD8+ T细胞分别向辅助T细胞和细胞毒性T细胞分化，促进抗肿瘤免疫反应，从而协同增强机体的抗肿瘤免疫应答。
这项研究鉴定了三级淋巴结构中重要的抗肿瘤B细胞新亚群，并阐明了化疗诱导的肿瘤细胞免疫原性死亡引发的补体信号是诱导这类细胞亚群产生的关键机制。研究人员相信，这一发现为评估化疗诱导的抗肿瘤免疫反应强度提供了潜在的新型生物标志物，为癌症治疗策略的制定提供了理论依据与实践指导。
这项研究成果在《细胞》发表。另据同时期的《自然》发表的3篇临床研究文章，三级淋巴结构B细胞是多种癌症免疫治疗获益的最强预测因素。T细胞是最关键的抗肿瘤免疫细胞。肿瘤微环境中存在“肿瘤浸润T细胞”亚群，能够对肿瘤抗原产生反应，肩负着清除肿瘤细胞的重任，也是摧毁癌细胞的“主力军”。然而，随着肿瘤发展，这些英勇的“战士”常常陷入功能失调状态，“战斗力”大幅下降，被科学家称为“T细胞耗竭”。
越来越多的证据表明，不同癌症的肿瘤微环境对T细胞的组成和状态发挥着重要作用。作为一种创新工具，单细胞转录组测序（scRNA-seq）技术已在多种癌症中广泛应用，以精准解码肿瘤微环境的复杂网络。但迄今为止，仍然缺少对不同类型癌症T细胞在单细胞水平进行的系统比较分析。
为更好了解肿瘤浸润T细胞的全貌，在国家自然科学基金重大研究计划“组织器官区域免疫特性与疾病”支持下，北京大学生命科学学院教授、中国科学院院士张泽民课题组利用单细胞组学技术，揭示了癌症间的共性和特殊性。
科研人员在这项研究中获得了多个癌症的T细胞数据，包括骨髓瘤、淋巴瘤、肾癌、卵巢癌、子宫内膜癌、食道癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌和胰腺癌，并广泛收集领域内已发表的类似数据。他们创新生物信息方法，有效整合不同实验平台和实验室来源的数据，构建了单细胞水平的“泛癌症T细胞图谱”。图谱涵盖了来自21种癌症类型的316个个体样本的高质量T细胞数据。科研人员共鉴定出17个CD8+T细胞类群和24个CD4+T细胞类群。
基于该图谱，研究人员分析了耗竭T细胞的异质性，并解析了肿瘤患者CD8+T细胞耗竭的不同途径，及其在癌症间的差异。在大多数肿瘤内，耗竭T细胞由效应记忆T细胞和组织驻留记忆T细胞分化而来。研究人员还系统揭示了CD8+T细胞耗竭的转录调控机制。肿瘤微环境可显著重塑T细胞状态。分析表明，肿瘤微环境中的干扰素和TGFβ等信号对耗竭T细胞的表型具有重要作用。此外，科研人员还探究了多种因素与肿瘤浸润T细胞组成的复杂关系，证实肿瘤的突变负荷总量以及具体的基因突变都能够影响肿瘤浸润T细胞。
基于这些基础科学的新认知，科研人员创造性地提出一种基于肿瘤浸润T细胞组成特征的免疫分型策略，旨在对癌症患者的免疫状态进行精细评估。数据显示，不同免疫分型与患者生存、免疫治疗响应等临床特征显著相关。
上述研究成果在《科学》发表。科研人员期待，单细胞水平的泛癌症T细胞研究能在多方面加深人们对肿瘤浸润T细胞的认识，并促进创建新的癌症免疫疗法。
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