微管靶向药物引起程序性细胞死亡的分子机制

发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）孙丽明研究组的最新合作研究成果“Membrane-bound TNF mediates microtubule-targeting chemotherapeutics-induced cancer cytolysis via juxtacrine inter-cancer-cell death signaling”。该研究揭示了MTAs通过膜定位TNF引起相邻细胞发生程序性细胞死亡的分子机制，为肿瘤治疗提供了新的策略。 
微管靶向药物（microtubule-targeting agents，MTAs）是一类广泛使用的化疗药。长期以来，关于MTAs是否能够直接引起肿瘤细胞死亡一直存在争论，其作用机制也尚不清楚。一般认为MTAs通过在快速分裂的肿瘤细胞中引起有丝分裂停滞，而长期的有丝分裂期停滞则导致肿瘤细胞死亡。然而，这个理论不能完全解释为什么MTAs能够通过影响肿瘤中很少一部分处于分裂期的细胞从而使整个生长速度很慢的肿瘤发生消退。此外，由于微管广泛存在于有丝分裂期及间期所有细胞中，MTAs不仅可以靶向正在分裂的细胞，还可以作用于分裂不活跃的细胞，引起其生理功能的破坏。这就更加提示我们，MTAs有可能通过影响间期的细胞生命活动事件，从而引起肿瘤细胞广泛死亡。
研究人员发现MTAs通过影响并激活26 kDa的细胞膜定位TNF（membrane-bound TNF，memTNF）来介导肿瘤细胞间的杀伤。MTAs通过微管应激激活JNK/c-Jun信号通路，引起Jun mRNA上调，进而促进Tnf转录以及memTNF在细胞膜组分积累；膜累积的memTNF则在相邻细胞中引起TNFR1介导的程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD）。在对细胞坏死敏感的细胞中，MTAs刺激可直接引起依赖于RIP1-RIP3-MLKL的程序性细胞坏死（necroptosis），该过程依赖于RIP1和RIP3的激酶活性以及MLKL的磷酸化。MTAs在人源肿瘤细胞中引起的细胞死亡形式取决于RIP3的表达。在缺少RIP3表达的肿瘤细胞中，长时间MTAs刺激可激活TNFR1介导的细胞凋亡（apoptosis）。在优化MTAs的应用方面，MTAs和IAP拮抗剂联合用药可在代表不同组织型的多种人源肿瘤细胞系中引起大量memTNF介导的apoptosis。此外，利用病人来源的移植瘤（patient derived xenograft，PDX）模型，研究人员发现紫杉醇（paclitaxel，Taxol®）和LCL161联合用药可通过memTNF介导的apoptosis有效引起乳腺癌PDX发生消退。该联合疗法具有较高的生物安全性，在野生型小鼠上连续给药一个月没有检测到明显的毒副反应。