新型抗生素可让细菌爆炸

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-12-2] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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历时四年的不断探索，美国东北大学 Kim Lewis教授团队再次发现一种新型抗生素——darobactin, 一种发光杆菌的代谢产物，含有7个氨基酸的短肽，可通过结合一个关键外膜蛋白bamA，选择性杀伤革兰氏阴性菌。本文提出一种新的杀菌机制，即通过抑制bamA外膜蛋白，破坏细菌外膜诱导细胞裂解，最终导致细菌原地爆炸。

图1 Darobactin 结构

研究人员从67株嗜线虫致病杆菌和发光杆菌的代谢产物中，发现发光杆菌可产生抑制大肠杆菌E.coli的生长的化合物。经高效液相色谱和高分辨质谱的分离鉴定，NMR核磁结构分析，鉴定出该有效化合物为含有7个氨基酸的短肽W1-N2-W3-S4-K5-S6-F7，分子量996.4（如图1）

荧光显微镜下观察发现大肠杆菌在darobactin作用后出现气泡、肿胀、爆炸的细胞形态。由于通常小于600Da的小分子才可以穿透细菌外膜，因此首先考虑该抗生素是否如多粘菌素一样作用于外膜的脂多糖LPS，但是结果发现添加LPS对darobactin杀伤大肠杆菌的效果并没有显著影响；继而研究者推测该短肽分子的靶标可能是外膜蛋白。为进一步探索darobactin的特异性结合蛋白，大肠杆菌在darobactin的sub-MIC压力下连续传代7天，获得三株darobactin耐受的菌株，对三株耐药菌株进行基因测序发现在一个关键外膜蛋白bamA的基因编码区出现了2-3个相同的突变，接着将这三个突变位点在野生型大肠杆菌中做等位突变，发现该野生型大肠杆菌即对darobactin出现显著耐药性，表明darobactin的靶标蛋白即bamA。最后研究人员通过小鼠实验，分别将敏感型和耐药性的大肠杆菌、绿脓假单抱杆菌以及肺炎链球菌注射入小鼠腹腔，发现darobactin均可以有效提高小鼠的生存率。

图2 Darobactin的结合靶点bamA外膜蛋白

在耐药菌传播速度加快而抗生素开发极其缓慢的当下，Kim Lewis教授团队开发的新型抗生素无疑给全球健康带来了新的曙光。本文不仅鉴定出Darobactin 的结构，而且提出新的抗菌机制——结合关键外膜蛋白bamA，破坏细菌外膜诱导细胞裂解，导致细菌爆炸。

图3 Darobactin作用于E.coli不同时间内细胞形态的变化