找到控制人体造血干细胞自我更新的"开关"蛋白

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2019-12-2] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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加州大学洛杉矶分校（UCLA）的科学家们发现了一种蛋白质和人类造血干细胞自我更新能力之间的联系。在实验室条件下，激活这种蛋白质会让造血干细胞自我更新能力提升至少12倍。

体外培育造血干细胞可用于白血病等血癌以及许多遗传性血液病的治疗。

Hanna Mikkola博士是加州大学洛杉矶分校再生医学与干细胞研究中心（Eli and Edythe Broad Center of Medicine and Stem Cell Research）的成员，也是该研究的主要作者，他对造血干细胞进行了20多年的研究。

她表示“尽管这些年来我们已经已经了解了很多关于造血干细胞的生物学知识，但仍然存在一个关键的挑战：在实验室中让人类造血干细胞自我更新。我们必须克服这一障碍才能推动这一领域向前发展。”

造血干细胞存在于骨髓中，在那里它们自我更新并分化产生各种类型的血细胞。几十年来，骨髓移植一直被用于治疗血液或免疫系统疾病。然而，骨髓移植有很大的局限性：患者的免疫系统可能会排斥外来细胞，所以并非总是可能找到兼容的骨髓供体。此外，移植的干细胞数量也可能不足以成功治疗疾病。

当造血干细胞从骨髓中取出并放置在实验室培养皿中后，它们很快就会失去自我更新的能力，并且会死亡或分化为其他类型的血细胞。Mikkola的目标是在受控实验室条件下，让造血干细胞自我更新，这将为治疗许多血液疾病开辟出许多新的可能，其中包括对患者自身造血干细胞进行更安全的基因工程改造。此外，还可以让科学家利用多功能干细胞造出造血干细胞，多能干细胞有可能在体内产生任何类型的细胞。

为了揭示是什么让造血干细胞自我更新，研究人员分析了当人类造血干细胞失去自我更新能力时会关闭的基因，并记录下当造血干细胞分化成特定的血细胞（如白细胞或红细胞）时关闭的基因。然后，他们将造血干细胞放入实验室培养皿中，观察哪些基因被关闭。利用多能干细胞，他们制造出缺乏自我更新能力的造血干细胞样细胞，并监测哪些基因未被激活。

他们发现，一种名为MLLT3的基因的表达与造血干细胞自我更新能力密切相关，并且MLLT3基因产生的蛋白质为造血干细胞提供了维持其自我更新能力所需的指令。它通过与其他调节蛋白协同作用，来使造血干细胞的重要部分在细胞分裂时保持运转。

研究人员想知道在实验室培养皿中维持造血干细胞中MLLT3蛋白的水平是否足以提高它们的自我更新能力。该团队利用一种病毒载体（一种经过特殊修饰的病毒，它可以携带遗传信息到细胞核而不会引起疾病），将MLLT3基因插入到造血干细胞中，并观察到，功能性造血干细胞在实验室培养皿中可以繁殖至少12倍。

“如果我们考虑到治疗一名患者所需的造血干细胞数量，这将是一个很大的数目。”Mikkola解释说，他是加州大学洛杉矶分校学院的分子、细胞和发育生物学教授，也是加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心的成员。“但我们不仅仅只关注数量，还需要确保实验室创建的造血干细胞在移植时可以通过制造所有类型的血细胞来继续正常工作。”

最近的其他研究也发现了小分子（经常用于制造药物的有机化合物）有助于体外培养人类造血干细胞。当Mikkola的团队使用这些小分子时，他们观察到造血干细胞的自我更新总体上得到了改善，但是这些细胞不能维持适当的MLLT3水平，并且移植到小鼠体内时，它们的功能也没有那么好。

加州大学洛杉矶分校项目科学家、该研究的共同通讯作者Vincenzo Calvanese表示：“以前关于小分子的发现非常重要，我们的研究以它们为基础。我们的方法将造血干细胞暴露在小分子中，并插入MLLT3基因，从而创建了可以很好地整合到小鼠骨髓中的造血干细胞，有效地产生了所有类型的血细胞，并保持了它们的自我更新能力。”

重要的是，MLLT3使造血干细胞以安全的速度自我更新。该研究没有发现任何危险的特征，如增殖过多或突变，或是产生可能导致白血病的异常细胞。

研究人员的下一步工作包括：确定造血干细胞DNA中的哪些蛋白质和元素会影响MLLT3的开关，以及如何使用实验室培养皿中的成分对其进行控制。有了这些信息，他们就有望找到无需使用病毒载体即可打开和关闭MLLT3的方法，这种方法在临床环境中也更安全。