ATP10B是帕金森氏病的新风险基因

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2020-4-14] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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在克里斯汀·范·布鲁克霍芬(Christine Van Broeckhoven)实验室(VIB-UAntwerpen分子神经病学中心)筛查帕金森氏症患者的DNA，确定了帕金森氏症的新风险基因。ATP10B中的突变导致ATP10B蛋白丢失。Peter Vangheluwe实验室(KU Leuven，细胞转运系统实验室)揭示了ATP10B基因的功能。他们确定了ATP10B是葡糖神经酰胺的转运蛋白，葡糖神经酰胺是在帕金森氏病中起重要作用的脂质。疾病突变会干扰此功能。而且，ATP10B的表达降低会导致神经元丢失，并使神经元对帕金森氏病的环境危险因素敏感。因此，ATP10B正在成为帕金森氏病的有趣治疗靶标。

帕金森氏病在全球影响超过1000万人，在欧洲影响超过200万人。临床上，患者表现出各种运动和非运动症状，从而阻碍了他们执行基本日常活动的能力。目前没有有效的治疗方法，帕金森氏病的慢性和进行性对患者和护理人员的生活质量产生深远影响。

帕金森氏病基因和突变的鉴定大大有助于我们对潜在疾病机理的理解。在5至15%的帕金森氏症患者中，遗传学研究确定了不同基因的突变，这些突变解释了帕金森氏症各代之间疾病的隔离。家族性突变被认为是高渗透性的，这意味着该突变的携带者在整个生命周期中极有可能患上帕金森氏病。在非家族性帕金森氏病的患者中，所谓的零星患者中，对帕金森氏病的遗传贡献知之甚少，但一些基因与遗传病风险增加有关。在散发性患者中，不同的风险基因和突变，再加上环境因素，

ATP10B基因的鉴定

VIB-UAntwerpen实验室的Stefanie Smolders在父母健康的早期对帕金森氏病患儿进行了ATP10B突变的鉴定。这些孩子携带了ATP10B的两个突变，每个染色体上的一个突变都是从父母那里遗传的，模仿了隐性遗传。在一组617名无关的帕金森氏症患者中，她确定了另外两个六种ATP10B突变的携带者。在携带者中，我们观察到疾病发病年龄的高变异性。这可能表明多个突变的组合可能对ATP10B表达具有不同的影响，从而导致ATP10B蛋白和功能的可变损失。

从风险基因到疾病机理

KU Leuven小组的Shaun Martin研究了ATP10B的基因功能，发现ATP10B作为转运蛋白将脂质从溶酶体中去除，溶酶体是降解和回收陈旧细胞物质的细胞区室。尤其是，ATP10B转运葡萄糖神经酰胺，一种在帕金森氏病中起重要作用的脂质。该过程受到疾病突变的干扰。ATP10B对于维持溶酶体的健康和保护神经元细胞免受帕金森氏病的环境危险因素很重要。

治疗干预的新潜在目标

对帕金森氏病发病机理的关键靶点和途径有更好的了解，对于克服开发该病有效疗法的主要障碍是必要的。葡萄糖基神经酰胺稳态似乎在帕金森氏病的发病机理中起主要作用。通过ATP10B的鉴定和表征，我们提供了涉及糖基神经酰胺稳态的新的潜在靶标，以解决帕金森氏病。毫无疑问，帕金森氏病疗法将进一步探索调节ATP10B活性的策略。