一类化合物可诱导肿瘤细胞死亡

[所属分类:新闻动态] [发布时间:2020-4-20] [发布人:] [阅读次数:] [返回]

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南开大学药物化学生物学国家重点实验室、药学院陈悦教授课题组在抗脑胶质瘤药物化学研究方面获新进展。他们发现了一类化合物，有望成为新的抗多形性胶质母细胞瘤药物先导化合物——小白菊内酯二聚体。日前，该研究进展发表在美国化学会药物化学领域国际期刊。

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是常见的恶性程度最高的脑肿瘤，且难治、易复发，复发后往往没有标准疗法。美国食品药品管理局最近批准的治疗 GBM 复发的药物贝伐单抗，也没有能很好地延长患者中位生存期。因此，目前迫切需要研发更为有效、作用机制独特的抗 GBM 治疗药物。

德国著名生物化学家、诺贝尔生理医学奖获得者奥托 · 瓦伯格发现，相较于正常成熟细胞，肿瘤细胞会以更高的效率、吸收更多的葡萄糖来产生能量，伴随产生大量的乳酸，这种获取能量的途径被称为瓦伯格效应。

研究人员介绍，丙酮酸激酶 M2（PKM2）是参与瓦伯格效应的关键酶，并在 GBM 等多种肿瘤中高表达。PKM2 的二聚体和四聚体之间存在一种动态平衡，二聚体 PKM2 主要存在于肿瘤细胞的细胞核中，在肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移中起关键作用。激活 PKM2 可诱导四聚体的形成，降低瓦伯格效应，同时减少二聚体 PKM2 的入核。因此，激活 PKM2 被认为是治疗肿瘤的新型有效策略。

基于此策略，南开大学陈悦教授课题组研发的抗脑胶质瘤新药 ACT001，已经获得美国二期临床试验批准。此次陈悦教授团队进一步研究发现，小白菊内酯对 PKM2 具有一定的激活活性，以此为原料设计合成了一系列小白菊内酯二聚体，并研究它们对 PKM2 的激活作用、作用机制及其体内外抗 GBM 活性。

研究发现，以二乙二醇为接头的二聚体是较好的 PKM2 激活剂，且化合物能显著抑制一些 GBM 细胞的增殖和转移，并诱导其凋亡。基于课题组前期研发的候选药物 ACT001 的策略，将化合物转化为其前药化合物，化合物能显著抑制异种移植 GBM 肿瘤的生长。