改变思路，让免疫细胞对癌细胞有“胃口”

一项新研究表明，多种免疫疗法药物组合能够刺激某些免疫细胞吞噬癌细胞，并提醒其他免疫细胞攻击肿瘤，从而使患有致命性脑胶质母细胞瘤的小鼠得到长期缓解。

这一发现有助于研发显著延长人类胶质母细胞瘤患者生存期的新疗法，因为采用目前即使最先进的疗法，诊断后平均只能维持15个月。

免疫系统有两种：先天免疫，这是一个进化上较老的系统，可以连续扫描身体，经常通过吞噬过程“吃掉”细菌或病毒来清除外来入侵者，例如细菌或病毒。还有一个是适应性免疫，基于先前接触病原体获得的记忆，可以提供更具针对性和更强的反应。其实两者有些重叠，例如，先天性免疫系统利用它遇到的潜在病原体训练适应性免疫系统，使其进行工作。

近年来，研究人员在利用免疫系统对抗某些癌症方面取得了相当大的成功，开发了多种可延长生存期的药物。

然而，来自德州大学西南医学中心放射肿瘤学的蒋文（Wen Jiang，音译）教授认为这些努力主要集中在适应性免疫上。

一些正在开发的药物旨在通过阻断CD47来增强先天免疫系统对癌症的作用，CD47是许多癌细胞表面的一种蛋白质，其功能是告诉其它细胞“不要吃我”。

胶质母细胞瘤（GBM）——成人中最常见的原发性中枢神经系统恶性肿瘤，是蒋教授经常在临床上治疗的癌症类型。这种癌症的肿瘤细胞表面CD47含量通常显著升高，更高的含量通常表明患者的预后较差。但是目前的药物在临床试验中的结果参差不齐。

为了提高GBM患者的生存率，研究人员发现了刺激先天免疫细胞吞噬GBM细胞的方法，这种方法不仅可以直接破坏这些细胞，还可以帮助训练适应性免疫系统继续作用。

研究人员首先分析了CD47单克隆抗体在培养基中如何发挥作用，研究人员指出，虽然这种药物确实增加了吞噬细胞消除癌细胞的作用，但是“活性并不大”，“这没什么可夸的。”

接下来，蒋教授和他的同事加入了一种名为替莫唑胺（TMZ）的药物来测试增加癌细胞“吞噬我”的信号，该药物已有十年历史。该药物激活癌细胞中的应激反应，使免疫系统更有可能消除它们。尽管这种药物也增加了癌细胞吞噬细胞的可能性，但是结果也并不乐观。

由此他们认为，由于这两种药物的运作机理完全不同，组合起来可能会得到更多的反应。果然，当他们同时使用两种药物时，两种药物似乎可以协同工作，促使吞噬细胞吃掉的GBM细胞比单独使用任何一种药物都要多。

进一步的实验表明，一旦吞噬细胞吞噬了癌细胞，它们就会利用这些肿瘤细胞中的成分来引发免疫系统的T细胞（抵抗癌症的主要适应性免疫细胞），杀死更多的GBM细胞。

研究人员在GBM小鼠模型中也测试这种联合疗法，结果显示成功缩小肿瘤并延长寿命。然而，随着时间的流逝，肿瘤细胞通过增加其称为PD-L1的蛋白质的产生，开发出另一种逃避免疫系统的方式，从而阻止了T细胞的侵袭。为了阻止这一情况的发生，研究人员添加了一种针对这种蛋白质的抗体，抗PD-1抗体。总之，此三部分组合药物：抗CD47抗体，TMZ和抗PD-1抗体大大延长了生存期。蒋教授说，这些动物中约有55％在研究过程中没有死亡，这种情况类似于患者的长期缓解。接下来研究人员希望在临床试验中尽快在人体中测试这种方法。

“如果一种新疗法将生存期延长一到两个月，那它就被认为是一种重磅炸弹药物。” “在这里，我们探讨的是可以治愈的患者中的很大一部分，结合先天性和适应性免疫系统可能被证明是GBM的一大进步。”