兴奋性稳态调控的分子机制

神经系统的稳态可塑性是指当神经元突触传递或兴奋性持续改变时，细胞会代偿性诱导突触传递或兴奋性向与原有变化相反的方向调整，从而使得突触传递或兴奋性维持在相对稳定的水平，以保证神经元和神经环路正常信息传递。神经系统稳态可塑性参与调控多种重要生理功能，如在觉醒-睡眠周期中，神经元放电出现持续性改变，其可通过稳态可塑性调控突触的结构和功能。稳态可塑性异常也与自闭症等神经/精神疾病相关，稳态可塑性在自闭症小鼠模型中存在异常，被认为是自闭症产生的分子机制之一。

自上世纪90年代Gina Turrigiano和Eve Marder等提出稳态可塑性概念以来，针对突触传递稳态方面的研究已取得较大进展，但有关兴奋性稳态的研究一直未有突破。

近日，中山大学中山医学院李勃兴教授团队与纽约大学Richard W. Tsien教授团队合作发现了兴奋性稳态调控的分子机制。课题组使用钠通道阻断剂（TTX）阻断动作电位以模拟神经元兴奋性的长期降低。在TTX撤除后，动作电位的持续时间显著延长，神经元兴奋性代偿性增加，提示神经元出现了兴奋性稳态调控现象。机制研究发现，上述兴奋性稳态调控是由于Nova-2介导的钾通道（BK通道）mRNA选择性剪切降低所致。

值得注意的是，该研究发现长时间TTX处理神经元时，虽然神经元胞体不会产生动作电位，但是神经元突触却产生了明显去极化，足以激活突触部位的L-型钙通道。后者通过其下游的钙调蛋白激酶（βCaMKK和CaMKIV）将信息传递入细胞核，引起Nova-2磷酸化并向核外迁移，导致其介导的BK通道mRNA选择性剪切下降。

上述研究为近30年前提出的“稳态反馈环路”假说提供了完整证据。考虑到该信号通路中多个分子（AMPA受体、L-型钙通道、钙调蛋白激酶家族、Nova-2、BK通道）与自闭症、精神分裂症、抑郁症等神经/精神疾病密切相关，提示该通路的异常可能是上述疾病发生的重要机制。