SETD2调控骨髓增生异常综合征转白血病新机制

MDS是最常见的髓系恶性肿瘤之一，是起源于造血干细胞的一组异质性髓系克隆性疾病，其特征是骨髓细胞分化及发育异常且高风险向AML转化。组蛋白H3赖氨酸36甲基转移酶SETD2，在血液系统恶性肿瘤的发病过程中起着重要作用，在AML和慢性淋巴系白血病（CLL）中，SETD2低表达都显著促进白血病的发生。SETD2在MDS发生发展以及向AML转化中的作用目前尚不清楚。
发表了中国科学院上海营养与健康研究所王兰研究组题为SETD2 deficiency predicts poor prognosis in MDS and accelerated MDS-associated leukemogenesis via S100a9 的最新研究成果。该研究阐明了SETD2在调控骨髓增生异常综合征（MDS）向急性髓系白血病（AML）转化过程中的作用机制，为MDS临床治疗提供了理论基础和潜在靶标。

博士生陈冰怡和胡成龙在研究员王兰的指导下，发现SETD2的低表达预示了MDS的不良预后，并发现了Setd2的新功能：Setd2的缺失显著加速了MDS向AML的发展，表明Setd2在NHD13驱动的MDS向AML的转化中起着重要的肿瘤抑制作用。

从机制上讲，Setd2的缺失会增强NHD13小鼠造血干祖细胞的自我更新，并损害NHD13小鼠造血干祖细胞的髓系分化。Setd2的缺失在NHD13小鼠的MDS阶段和AML阶段均发挥着独特的作用，包括HSC通路的上调和骨髓细胞分化通路的下调。

该项研究确定在NHD13白血病细胞中，钙结合蛋白S100a9是Setd2的靶基因，在NHD13小鼠的骨髓造血干祖细胞中Setd2的缺失引起MAPK和NF-κB信号通路发生调变，从而使白血病起始细胞具有更强的生长优势。S100a9会触发包括MEP在内的造血干祖细胞死亡，并导致MDS中无效的造血作用。

而且研究发现，加入重组蛋白S100a9可以恢复敲除Setd2的表型。此研究首次阐明Setd2在MDS中的作用机制，为Setd2在血液肿瘤中的研究提供新的研究策略。